Каталог продуктов для клинической лабораторной диагностики
Иммунологический статус
Семейство селектинов
Селектины - семейство адгезивных белков, которые имеют три характерные черты: вариабельное число (от 2 до 9) повторов комплемент-регуляторных белков, домен эпидермального фактора роста (EGF) и N-концевой лектиновый домен. Хорошо охарактеризованы три члена этого семейства: L-селектин, P-селектин и Е-селектин. Селектины являются тканевыми лектинами, обладающими сродством к концевым остаткам маннозы, для связывания которых требуется присутствие Са2+ (свойство группы селектинов). Под действием Р- и Е-селектинов осуществляется частичная задержка лейкоцитов с неполной остановкой на поверхности эндотелия - роллинг. Причем Р-селектин обеспечивает начальную стадию, быстрый роллинг лейкоцитов, скорость которого начинает замедляться при экспрессии Е-селектина.
Растворимый L-селектин (sL-selectin)
Растворимый L-селектин, называемый также sCD62L или sLECAM-L, представляет собой гликопротеин, образующийся в результате распада мембранного предшественника L-селектина, гликопротеина с молекулярной массой 75-80 kDa. L-селектин экспрессируется на лимфоцитах и имеет прямое отношение к их миграции. Данный белок также представлен на нейтрофилах, моноцитах и других миелоидных клетках. Показано, что L-селектин опосредует эффект «катящихся» нейтрофилов вдоль сосудистой стенки микроциркулярного русла - феномен, который многие исследователи рассматривают как первый «шаг» адгезии лейкоцитов к эндотелию, что, в свою очередь, приводит к их накоплению в зоне воспаления. Металлопротеиназы клеточной поверхности расщепляют L-селектин, что может снижать регуляцию L-селектин-опосредованной адгезии.
Изучение растворимого/циркулирующего L-селектина могло бы обеспечить более детальное понимание различных патологических вариантов течения болезней:
Аллергия: экспрессия L-селектина снижается на эозинофилах из бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), взятого после провокации аллергеном. БАЛ кратковременно стимулирует активацию полиморфоядерных лейкоцитов/моноцитов и мобилизацию их в бронхоальвеолярное пространство. Клетки отвечают полной потерей L-селектина, когда они попадают из крови в бронхоальвеолярное пространство.
Глубокий венозный тромбоз: Полиморфоядерные лейкоциты могут участвовать в инициировании и распространении венозного тромбоза. Вероятно, с помощью L-селектина лейкоциты прилипают к участкам вен, где образуются тромбы.
ВИЧ: у пациентов, страдающих от ВИЧ-инфекции, значительно увеличен уровень sL-селектина в сыворотке.
Инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД): концентрация L-селектина в сыворотке у больных диабетом повышена и сопряжена с риском развития ИЗСД.
Синдром Кавасаки: уровень sL-селектина, меньше по сравнению с нормой.
Опухоли B-клеток: уровень sL-селектина увеличен по сравнению с нормой при B-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе, волосатоклеточном лейкозе и лимфоме.
Неонатальная бактериальная инфекция: в случае внутриутробной инфекции на лимфоцитах пуповинной крови снижена экспрессия L-селектина. Она не зависит от срока гестации, веса при рождении, pH пуповинной артериальной крови, гематокрита, лейкоцитоза, абсолютного количества нейтрофилов, уровня С-реактивного белка или лихорадки у матери.
Сепсис: у пациентов с сепсисом показана высокая концентрация sL-селектина в сыворотке. Повреждение эндотелия сосудов, наблюдаемое при генерализованном сепсисе, может быть вызвано ферментами нейтрофилов. Адгезия к эндотелию - предпосылка этого процесса. Изучение sL-селектина может обеспечить более глубокое понимание взаимосвязи между нейтрофильной активацией и повреждением эндотелия при грам-отрицательном сепсисе.
Хирургия: у пациентов, подвергшихся операции аорто-коронарного шунтирования, может развиться острое послеоперационное капиллярное кровотечение из-за повреждения эндотелия, вызванного адгезивными нейтрофилами.
Растворимый Р-селектин (sP-selectin)
Растворимый Р-селектин, называемый также CD62, PADGEM, GMP-140, представляет собой гликопротеид плотных гранул тромбоцитов с молекулярной массой 190 kDa. Хранится в тельцах Вейбеля-Паладе эндотелиальных клеток. После стимуляции эндотелия тромбином, гистамином или реактивно окисленными веществами, такими как Н2О2, Р-селектин транслоцируется на поверхность клетки.
Появление P-селектина на поверхности происходит очень быстро, и также быстро снижается его уровень до базального в короткое время после стимуляции. Контакт Р-селектинов с нейтрофилами может осуществляться без их активации или без участия 2-интегриновой системы. Р-селектин связывается с углеводными остатками лейкоцитарных гликопротеинов, главным образом сходных с сиалил-Lewis X-остатками и сульфогруппами белков, экспрессируемых на поверхности клеток.
Физиологическая роль P-селектина, заключается, скорее всего, в опосредовании адгезии лейкоцитов к активированному эндотелию в процессе острого воспаления. Он может действовать совместно с E-селектином, осуществляя на местах в ранний период воспаления специфическую адгезию нейтрофилов и моноцитов в участках острого процесса.
Растворимая форма P-селектина, найденная в сыворотке и плазме, является продуктом протеолиза и, вероятнее всего, что это растворимый фрагмент, в котором отсутствует трансмембранный участок. Изучение растворимого P-селектина могло бы обеспечить более детальное понимание различных патологических вариантов течения болезней. Чрезмерное накопление нейтрофилов на поверхности эндотелия, сопровождающееся высоким уровнем P-селектина, связано со множеством протекающих воспалительных процессов, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, острое поражение лёгких, повреждение при ишемии-реперфузии, грам-отрицательный септический шок, тромботические заболевания и ревматоидный артрит.
Было показано, что малигнизированные клетки экспрессируют рецепторы для P-селектина, что предполагает важную роль этой молекулы в формировании опухоли и метастазов.
Растворимый Е-селектин (sE-selectin)
Растворимый E-селектин, называемый также ELAM-1, представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 115 kDa. Является первой индуцибельной адгезивной молекулой, выявленной на эндотелиальных клетках и характерной только для эндотелия. После стимуляции различными цитокинами (IL-1 и , TNF), эндотоксином или субстанцией Р эндотелиальные клетки синтезируют и экспрессируют Е-селектин.
Подобно Р-селектину, Е-селектин также транзиторно экспрессируется на эндотелии и взаимодействует с сиалил-Lewis Х-углеводными остатками. Поверхностная экспрессия проявляется приблизительно через 1 час и достигает максимума через 4-8 часов, заканчиваясь через 24-48 часов. Клетки, трансфицированные геном Е-селектина, экспрессируют его в значительном количестве, приобретая при этом выраженную способность связывать нейтрофилы. Все эти данные указывают, что остановка нейтрофилов при участии Е-селектина - это первая необходимая стадия их миграции.
Циркулирующая форма или растворимый Е-селектин (sE-селектин) служит хемотаксическим сигналом для нейтрофилов и дополнительно активирует b2-интегрины - sE-селектин усиливает способность к миграции клеток, несущих эти интегрины.
Изучение растворимого Е-селектина могло бы обеспечить более детальное понимание различных патологических вариантов течения болезней:
Аллергические реакции: временный приток нейтрофилов в респираторный тракт в результате воспалительного ответа в основном опосредуется Е-селектином. Показана функциональная роль этой молекулы в развитии острого воспаления дыхательных путей in vivo. К тому же именно E-селектину принадлежит особенно важная роль в развитии ранней стадии аллергического контактного дерматита.
Глазные болезни: присутствие Е-селектина на ретинальном сосудистом эндотелии предполагает его важную функцию в патогенезе заболеваний глаза, обусловленных иммунологическими нарушениями.
Септический шок: показано, что E-селектин вовлечен в патогенез полиорганной недостаточности при септическом шоке.
Внутрисосудистая инфекция и воспаление: уровни sE-селектина у пациентов в начале заболевания узелковым полиартериитом значительно выше по сравнению с контролем.
Воспалительные заболевания кишечника: экспрессия E-селектина на эндотелии толстого кишечника связана с воспалением. -
Трансплантация: найдено, что экспрессия E-селектина на эндотелиальных клетках повышена при реакции отторжения «трансплантант против хозяина».
Гликопротеиновый лиганд-1 Р-селектина (sPSGL-1)
PSGL-1 - функционально наиболее важный лиганд Р-селектина. Это муциноподобный трансмембранный гликопротеин, гомодимер, состоящий из двух субъединиц, связанных дисульфидными мостиками. PSGL-1 экспрессируется на клетках лимфоидного, дендритного и миелоидного типов. Связывание с Р-селектином регулируется степенью и формой гликозилирования.
Показано, что взаимодействие L-селектина и PSGL-1 влияет на агрегацию нейтрофилов. Однако PSGL-1 не является первичным лигандом L-селектина. Высокий уровень экспрессии Р-селектина и PSGL-1 наблюдается при септическом шоке, ревматоидном артрите, синдроме затрудненного дыхания, ишемии. Снижение концентрации этих двух молекул выявлено при системном склерозе.
Сосудистый адгезивный белок 1 (VAP-1)
Молекула VAP-1 - гомодимерный гликопротеин массой 170 kDa, состоит из двух субъединиц, связанных друг с другом дисульфидными связями. VAP-1 имеет большой экстрацеллюлярный домен, трансмембранный домен и короткий цитоплазматический хвост. Молекула в значительной степени сиалирована, что очень важно для адгезии, т.к. молекула VAP-1 не способна обеспечить адгезию лимфоцитов к несиалированным сосудам.
Лейкоцитарный лиганд для VAP-1 в настоящее время неизвестен. VAP-1 - одна из клеточных адгезивных молекул, которая опосредует связывание лимфоцитов с эндотелием в соответствующих условиях. Это в основном происходит в высоких эндотелиальных венулах в периферических лимфоузлах.
Экспрессия VAP-1 индуцируется при хроническом воспалении сосудов миндалин, кишечника, кожи и синовиальной оболочки. Постоянная экспрессия на эндотелиальных клетках печени принципиальна в регуляции рециркуляции T-клеток в этом органе. Значительно повышена концентрация VAP-1 на опухолевом эндотелии различных человеческих гепатоцеллюлярных карцином, происходящих из колоректальных метастазов в печень.
Кроме того, VAP-1 найден в слизистой оболочке цервикального канала и влагалища. В местах аллергических поражений значительно нарушается регуляция экспрессии VAP-1. Описана циркулирующая форма - sVAP-1.
Справочник составлен специалистами ЗАО - "БиоХимМак".
|
