Каталог продуктов для клинической лабораторной диагностики
Иммунологический статус
Семейство кадгеринов
Кальций-зависимые адгезивные молекулы, или кадгерины, опосредуют клеточную адгезию только в присутствии ионов кальция. Семейство кадгеринов - это структурно подобные молекулы, состоящие из 723-748 аминокислотных остатков. Степень гомологии между кадгеринами из различных тканей и образцов достигает 50-60%.
Семейство кадгеринов включает в себя три субкласса:
- 1) Е-кадгерины, найденные в эпителиальных клетках и известные как увоморулин, клеточная молекула адгезии (CAM 120/80 или L-CAM);
- 2) N-кадгерины, найденные в зрелой нервной и мышечной ткани и известные как А-CAM;
- 3) Р-кадгерины, найденные первоначально в плаценте и эпителиальных клетках, но транзиторно экспрессируемые и другими тканями в процессе развития.
Кадгерины являются важной составной частью адгезивных контактов, ответственных за организацию цитоскелета клетки. Сложный каскад событий требует формирования контактных структур, вероятно, инициируемых соединением кадгерина с винкулином. Кадгерины появляются в основном при начальной межклеточной адгезии на стадиях морфо- и органогенеза. Кадгерины обеспечивают структурную целостность тканей (особенно эпителиального монослоя).
VE-кадгерин
По функции и местоположению кадгерин сосудистого эндотелия был назван VE-кадгерином. Ген VE-кадгерина экспрессируется исключительно в эндотелиальных клетках. VE-кадгерин опосредует гомофильную кальций-зависимую агрегацию и слипание клетки с клеткой, что уменьшает межклеточную проницаемость для молекул с высоким молекулярным весом и степень миграции клеток через повреждённую область.
Таким образом, VE-кадгерин может играть важную роль в функционировании эндотелия, контролируя образование межклеточных адгезивных соединений. VE-кадгерин необходим нейтрофилам для преодоления эндотелиального барьера. VE-кадгерин - трансмембранный белок, внутриклеточный домен которого взаимодействует с цитоплазматическими белками, называемыми катенинами, передающими адгезионный сигнал после активации. Экстрацеллюлярного домена VE-кадгерина достаточно для ранних стадий адгезии клетки и распознавания.
Однако взаимодействие VE-кадгерина с цитоскелетом через цитоплазматический домен является необходимым для обеспечения силы и сцепления молекул адгезии. Специфические молекулы клеточной адгезии типа VE-кадгерина вовлечены в последующие события дифференцировки эндотелиальных клеток, апоптоз и ангиогенез. Иммунохимическими методами экспрессия VE-кадгерина была описана для нескольких опухолей типа гемангиом, глиобластом и саркомы Капоши.
Лиганд-рецепторные системы при иммунном ответе
Межклеточные контактные взаимодействия при иммунном ответе можно объединить в три группы:
- взаимодействия, связанные с презентацией антигена. В них участвуют вспомогательные клетки (дендритные, макрофаги, В-лимфоциты) и Т-хелперы;
- кооперация лимфоцитов, т.е. взаимодействие Т-хелперов с В-лимфоцитами и предшественниками Т-киллеров;
- взаимодействие киллеров с клетками-мишенями в процессе их распознавания и разрушения.
РИС
В осуществлении Т-В кооперации основная роль принадлежит взаимодействию двух пар молекул: CD80/CD86 В-клеток и CD28 Т-лимфоцитов, а также CD40 В-клеток и CD40L Т-клеток.
sСD28, sCD80, sCD86
Основную роль в осуществлении костимуляции отводят взаимодействию корецептора CD28 Т-клетки с молекулами CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2) антигенпрезентирующих клеток (АПК).
Молекула CD28 присутствует на поверхности всех покоящихся CD4+ и 70% CD8+ Т-клеток. После активации на Т-клетках появляется другая молекула со сходной структурой - CTLA-4. Стимулирующий эффект CD28 состоит в продлении и усилении продукции IL-2 и других цитокинов; эта стимуляция, по-видимому, имеет также существенное значение для предотвращения индукции толерантности. Несмотря на то, что взаимодействие CD28-B7 крайне важно, нокаутные мыши, лишенные гена CD28, все же реагируют на антиген, хотя для этого требуется большее его количество. Следовательно, стимуляция CD28 не обязательна для активации даже непримированных Т-клеток. Возможно, у лишенных CD28 мышей роль CD28-B7 в качестве костимулирующего сигнала выполняют другие сигнальные молекулы.
CTLA-4 (CD152)
CTLA-4 - ингибирующий рецептор, который ограничивает Т-клеточную активацию. Вначале молекула CD28, экспрессируемая конститутивно, взаимодействует с В7, что ведет к активации Т-клеток, однако вызванная активацией экспрессия молекулы CTLA-4, обладающей более высокой аффинностью, лимитирует степень активации, так как имеющийся антиген В7 взаимодействует теперь с CTLA-4 (см. рисунок). О значении этой молекулы свидетельствует тот факт, что у лишенных CTLA-4 мышей развивается лимфопролиферативное расстройство, обусловленное отсутствием эффективной инактивации делящихся Т-клеток.
Рис. роль CTLA-4 в регуляции Т-клеточной активации
sCD40, sCD40L (CD154)
Молекула CD40 представляет собой фосфопротеин с молекулярной массой 48 кDa. Она экспрессируется не только на В-лимфоцитах, но и на клетках эндотелия, макрофагах, дендритных (в основном на фолликулярных) клетках. Ее лиганд CD154 экспрессируется на активированных Т-клетках, тучных клетках и базофилах.
По своей структуре молекула CD40 гомологична рецепторам для TNFα, CD30, FAS-рецептору и др. В отличие от рецептора TNFα I типа в цитоплазматическом участке CD40 отсутствует «домен смерти», определяющий передачу сигнала к апоптозу. Сигнал, передаваемый в В-лимфоцит через молекулу CD40, обусловливает основные события Т-В-взаимодействия. Такой сигнал в конечном итоге обеспечивает включение в В-лимфоцитах ряда событий первостепенной важности: переключение классов иммуноглобулинов, индукцию пролиферации и дифференцировки при гуморальном иммунном ответе. Этот сигнал важен также для развития В-клеток памяти, формирования зародышевых центров, защиты В-лимфоцитов от апоптоза.
Рис. Секреция sCD40L при образовании тромба
Аналогичный сигнал, генерируемый в макрофагах, эндотелиальных клетках и фибробластах, включает активационные события, важные для осуществления воспалительной реакции. Обсуждается потенциальная вспомогательная роль CD40L при В-клеточных опухолях, кроме того было обнаружено, что молекулярный дефект при Х-связанном гипер-IgM синдроме относится к гену CD40L, его функции затрагиваются в В-клеточных гибридомах, при хроническом лимфоцитарном лейкозе, а так же при различных аутоиммунных заболеваниях. Предполагается, что sCD40L является потенциальным индикатором риска развития сердечнососудистых заболеваний, его уровень sCD40L повышен при сердечно-сосудистых заболеваниях: инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, инсульте.
sCD27
CD27 - член суперсемейства TNF-рецепторов, экспрессируется на большинстве Т-клеток и на всех NK-клетках. Проводя ко-стимуляторный сигнал в Т-клетки, CD27 индуцирует продукцию INFγ. Его лиганд, молекула CD70, экспрессируется на лимфомных клетках и Т-клетках, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.
Эктопическая экспрессия CD70 на лимфомных Т-клетках приводит к отбраковке этих клеток, опосредованной NK-клетками и/или Т-клетками в зависимости от типа опухолевых клеток. Иммунизация CD70-экспрессирующими опухолевыми клетками приводит к индукции Т-клеточной памяти.
Повышенная концентрация sCD27 в сыворотке обнаружена у пациентов при В-клеточных лимфомах, уровень sCD27 строго корреллирует со степенью тяжести развития заболевания. Было показано, что уровень маркера повышен у пациентов при хронических вирусных инфекциях, например, при ВИЧ или инфекции HTLV-I, синдроме Шегрена, заболеваниях щитовидной железы.
sCD30, sCD30L
При определении антигена CD30 было показано, что его зрелая форма представляет собой трансмембранный белок с м.м. 120 kDa преобразованный из цитоплазматического предшественника 84 kDa в основном путем гликозилирования. Идентифицированный лиганд CD30 (CD30L) показывает значительную гомологию с TNFα, TNFβ, FasL, CD40L, CD27L и 4-1BBl. CD30L экспрессируется на активированных T-клетках. Взаимодействие цитокинового рецептора CD30 со своим лигандом имеет плейотропные биологические эффекты, такие, как, например, дифференцировка, активация, пролиферация и клеточная гибель. В CD30+ клеточных линиях связывание CD30L индуцирует гибель клеток в процессе апоптоза.
Более того, CD30 вполне может быть вовлечен в контролирование CD40/CD40L сигнала, пролиферацию T-клеток, созревание B-клеток, индуцированное T-клеточными цитокинами.
Таким образом, CD30 передает информацию, необходимую для иммунного ответа. Экспрессия CD30 строго зависит от активации и пролиферации T- и B- клеток. Появляется все больше данных о клиническом использовании молекулы CD30, ее потенциальной роли в терапии. Было показано in vitro и in vivo, что 85 кДа растворимая форма предшественника CD30 (sCD30) обнаруживается в CD30+ клетках. Концентрация sCD30 в сыворотке может быть использована как маркер CD30+ клеток, присутствующих в организме. Таблица Определение растворимых ко-стимулирующих молекул при различных заболеваниях
Справочник составлен специалистами ЗАО - "БиоХимМак".
|
