Каталог продуктов для клинической лабораторной диагностики
Иммунологический статус
Иммунологический статус »
Маркеры апоптоза »
Семейство фактора некроза опухолей (TNF)
Семейство фактора некроза опухолей (TNF)
Семейство TNF, кроме TNFα@ и TNFβ@ включает: FAS (CD95), FASL, TRAIL, CD40L, CD27L, CD30L, OX40, DR4 (TRAIL-R1), DR5 (TRAIL-R2). Гомология аминокислотной последовательности среди рецепторов семейства TNF высока.
Растворимый FAS (sFas)
FAS, также называемый CD95 или APO-1, относится к классу рецепторов TNF/NGF и является поверхностным белком с молекулярным весом 36 kDa, который содержит одиночную трансмембранную область и индуцирует гибель клеток путем связывания FAS с FAS-лигандом. sFAS образуется путем отщепления 21 аминокислотного остатка от трансмембранного домена. Предполагается, что sFAS выступает в качестве ингибитора связывания FAS с FAS-лигандом и блокирует FAS-опосредованный апоптоз. Повышенные уровни данного рецептора обнаружены у пациентов с системной красной волчанкой.
FAS-лиганд (sFASL)
FAS-лиганд, известный как «фактор смерти», связывается с FAS-рецептором и индуцирует гибель клеток. Система FAS - FASL инициирует уничтожение аутореактивных Т-клеток и развитие гепатита. FAS-лиганд, связанный с мембраной, под действием металлопротеиназы превращается в растворимую форму. Повышенные сывороточные уровни растворимого FASL наблюдаются у пациентов с ревматизмом, гранулярным лимфоцитарным лейкозом и лимфомой клеточного типа NK. При экспрессии FASL на опухолевых клетках его растворимая форма может попадать в циркуляцию, провоцируя клетки, имеющие на своей поверхности FAS-рецептор, к апоптозу и тем самым вызывая мультиорганные поражения, часто наблюдаемые у онкологических больных.
DR5 (Death Receptor), TRAIL
«Рецепторы смерти» содержат цитоплазматические домены смерти DD (death domain), которые, связываясь с лигандом смерти, привлекают адапторные белки, содержащие домены DD и домен исполнителя смерти - DED (death effector domain). Взаимодействие DED доменов адаптора и прокаспазы приводит к аутопротеолитической активации и включению каспазного каскада.
FADD - связанный с FAS домен смерти
TRADD - связанный с TNF-R домен смерти
DR5 связывается с TRAIL (TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз), активирует NF-kB и индуцирует TRAIL-опосредованный апоптоз. К настоящему моменту известны 5 рецепторов, принадлежащих семейству TNFR и связывающихся с TRAIL. Среди них DR4, DR5 и DcR2 - белки, заякоренные на мембране и имеющие трансмембранный и цитоплазматический домены. DR4 и DR5 имеют функциональные домены смерти, тогда так DcR2 содержит «неработающий» домен смерти. Четвертый рецептор, DcR1, связанный с гликозилфосфатидилинозитолом, уникален для семейства TNFR, и не содержит ни трансмембранного, ни цитоплазматического доменов. Пятый рецептор, остеопротегерин (OPG) обладает также высокой аффинностью к RANKL (рецептор активатора лиганда ядерного фактора В).
Экспрессия одного или обоих, содержащих домен смерти, рецепторов, DR4 или DR5, необходима для TRAIL-индуцированного апоптоза. Экспрессия рецепторов TRAIL, DcR2 и DcR1, у которых отсутствует или функционально не активен домен смерти является защитой от TRAIL-индуцированой гибели клеток. OPG - растворимый рецептор, способный связывать TRAIL in vitro@ и предотвращать TRAIL-индуцированный апоптоз. DR5 широко экспрессируется как в нормальных тканях, так и в линиях опухолевых клеток. Терапия с использованием ДНК-повреждающих противоопухолевых агентов может индуцировать р53 и/или ядерный фактор В@, которые, в свою очередь, могут регулировать экспрессию DR5 и/или DR4, таким образом, усиливая TRAIL-индуцированный апоптоз.
sCD30
CD30 (Ki-1) был идентифицирован с помощью моноклональных антител, которые исходно взаимодействовали с эпитопом, присутствующим на клетках Ходжкина и Ридштернберга при болезни Ходжкина. Позднее было обнаружено, что Ki-1 устойчиво экспрессируется подгруппой крупноклеточных лимфом, которая так и называется - Ki-1+@ анапластическая крупноклеточная лимфома (ККАЛ, ALCL). При определении антигена CD30 было показано, что его зрелая форма представляет собой трансмембранный белок м.м. 120 кДа, преобразованный из цитоплазматического предшественника (84 кДа) в основном путем гликозилирования. Идентифицированный лиганд CD30 (CD30L) выявил значительную гомологию с TNFα@, TNFβ@, FasL, CD40L, CD27L. CD30L экспрессируется на активированных T- клетках. Взаимодействие цитокинового рецептора CD30 со своим лигандом имеет плейотропные биологические эффекты, такие как: дифференцировка, активация, пролиферация и клеточная гибель. В CD30+@ клеточных линиях связывание CD30L индуцирует гибель клеток в процессе апоптоза. Более того, CD30 вполне может быть вовлечен в контролирование CD40/CD40L сигнала, пролиферацию T-клеток, созревание B-клеток, индуцированное T-клеточными цитокинами.
Таким образом, CD30 передает информацию, необходимую для иммунного ответа. Экспрессия CD30 строго зависит от активации и пролиферации T- и B- клеток. Концентрация sCD30 в сыворотке может быть использована как маркер CD30+@ клеток, присутствующих в организме. Увеличенный уровень sCD30 наблюдается у пациентов при ККАЛ, эмбриональной карциноме яичек и коррелирует с клинической фазой заболевания. Повышенные значения sCD30 в сыворотке были показаны у большинства пациентов при болезни Ходжкина, где его уровень также коррелировал со стадией заболевания, тяжестью опухолевого процесса. Хотя повышенный уровень растворимого CD30 в сыворотке пациентов с инфекционными заболеваниями обычно не определяется, в качестве исключения необходимо отметить инфекционный мононуклеоз. Уровень sCD30 в сыворотке также может быть повышен у большинства пациентов при HBsAg-позитивном хроническом гепатите, и говорит об активной репликации вируса HBV. Очень высокий подъем уровня sCD30, с корреляцией с активностью заболевания, обнаружен у пациентов с системной красной волчанкой, пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, циррозом, у пациентов с ревматоидным артритом.
sCD40, sCD40L
CD40L так же как и другие лиганды, принадлежащие данному семейству, проявляет свойства ко-стимулятора пролиферации Т-клеток, и, как и все остальные, экспрессируется активированными Т-клетками (см. главу «Цитокины»). Было показано, что процесс запрограммированной клеточной гибели вовлечен в элиминирование клонов аутореактивных лимфоцитов при нормальном функционировании иммунной системы. Опосредованный В-клеточный апоптоз блокируется при передаче сигнала через молекулу CD40 на поверхность В-клетки. Так как CD40L экспрессируется активированными Т-хелперными клетками, В-клетки могут удаляться путем апоптоза и активироваться при взаимодействии иммунной системы с внешним антигеном, который в норме может активировать Т-хелперные клетки.
Таким образом, взаимодействие CD40-CD40L играет центральную роль на различных фазах В-клеточного ответа на Т-зависимые антигены. CD40L экспрессируется также на поверхности базофилов и тучных клеток. Обсуждается потенциальная вспомогательная роль CD40L при В-клеточных опухолях, кроме того, было обнаружено, что молекулярный дефект при Х-связанном гипер-IgM синдроме относится к гену CD40L. Уровень sCD40L повышен при хроническом лимфоцитарном лейкозе, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.
Справочник составлен специалистами ЗАО - "БиоХимМак".
|